Un científico militar llamado Robert Neville, interpretado por Will Smith, es el único hombre con vida tras la inevitable expansión de un terrorífico virus. Neville se ha salvado debido a su desconocida inmunidad al virus, pero no está solo. Hay personas que se infectaron por el virus y son ahora peligrosas criaturas mutantes que habitan en la noche. El científico huirá de ellos al ponerse el día, mientras que en las horas de sol los buscará para acabar con ellos durante sus horas de sueño. Cada día, manda mensajes radiofónicos con el fin de encontrar algún superviviente más. Al perder toda esperanza, es consciente de que la única solución es buscar un antídoto contra el virus utilizando su propia sangre.

Tony Stark (Robert Downey Jr., ‘Chaplin’), dueño de Industrias Stark, inventor consagrado, vendedor de armas y playboy multimillonario, es secuestrado en Afganistán después de una demostración armamentística para el Ejército de los Estados Unidos.